Proteine sind große Biomoleküle und Makromoleküle, die aus einer oder mehreren langen Ketten von Aminosäureresten bestehen. Aber wussten Sie, dass PARP-1, eine Art Protein, ständig unsere beschädigte DNA repariert?
Das PARP-1 ist ein Protein, das in unseren Zellen vorkommt und ständig beschädigte DNA repariert. Es kann jedoch die DNA in Neuronen nicht reparieren, während wir wach sind. Infolgedessen baut es sich auf, bis wir einschlafen. Nach neuen Forschungsergebnissen bewirkt die Ansammlung von PARP-1, dass wir schlafen
Was ist das PARP-1-Protein und wo findet der größte Teil seiner Aktivität statt?
PARP-1, auch bekannt als NAD+ ADP-Ribosyltransferase 1 oder Poly-ADP-Ribose-Synthase 1, ist ein Enzym, das beim Menschen vom PARP1-Gen kodiert wird. Es ist das am häufigsten vorkommende Enzym der PARP-Familie und macht 90 % des von der Familie verwendeten NAD+ aus.
Das PARP-1 wird anstelle von Histon H1 in aktiven Genen gefunden. Es befindet sich im Zellkern und kann metabolische und chemische Substanzen auf zellulärer Ebene sofort erkennen und darauf reagieren. (Quelle: Königliche Gesellschaft für Chemie)
Wie verbessert das PARP-1-Protein die DNA-Reparatur in Neuronen, indem es den Schlaf fördert?
Die Eigenschaften von Schlaftreibern und die Mechanismen, durch die Schlaf den zellulären Homöostasedruck entlastet, sind unbekannt. DNA-Schäden bei Fliegen, Zebrafischen, Mäusen und Menschen nehmen im Wachzustand zu und im Schlaf ab. Wir zeigen, dass 6 Stunden konsolidierter Schlaf ausreichen, um DNA-Schäden im dorsalen Pallium des Zebrafischs zu reduzieren.
Schlaf und DNA-Reparatur wurden durch die Induktion von DNA-Schäden durch neuronale Aktivität und Mutagene ausgelöst. Die DNA Damage Response (DDR)-Proteine Rad52 und Ku80 nahmen während des Schlafs zu, und die Chromosomendynamik erhöhte die Rad52-Aktivität.
Nach Schlafentzug nahm die Aktivität des DDR-Initiators PARP-1 zu. PARP-1 förderte den Schlaf sowohl bei Zebrafischlarven als auch bei erwachsenen Mäusen. Seine Hemmung reduzierte die schlafabhängige Chromosomendynamik und -reparatur.
Diese Ergebnisse zeigen, dass DNA-Schäden ein homöostatischer Treiber des Schlafs sind und dass PARP-1-Wege diesen Zelldruck erkennen und den Schlaf und die Reparaturaktivität erleichtern können. (Quelle: X-MOL)
Wie erkennt die PARP-1-DNA Schäden und repariert Zellen?
Durch die Bildung der posttranslationalen Modifikation Poly-ADP-Ribose beeinflusst PARP-1 die Gentranskription, die Zelltodsignalisierung und die DNA-Reparatur ADP-Ribose. PARP-1 wird während der physiologischen Reaktion auf genotoxischen Stress schnell mit DNA-Schäden in Verbindung gebracht, was zu einer starken Stimulierung der Poly-ADP-Ribose-Synthese über einem niedrigen Grundniveau der PARP-1-Aktivität führt.
Das Verständnis der biologischen Funktion von PARP-1 hängt von DNA-Schäden ab. Dennoch blieben strukturelle Einblicke in die Mechanismen hinter dieser Art der Regulierung schwer fassbar, teilweise aufgrund der extrem modularen Sechs-Domänen-Architektur von PARP-1. PARP-1 verwendet einzigartige Zinkfinger, um DNA-Brüche durch sequenzunabhängige Wechselwirkungen mit exponierten Nukleotidbasen zu erkennen, ein typisches Kennzeichen beschädigter und abweichender DNA-Strukturen, wie aus jüngsten Strukturuntersuchungen hervorgeht.
Basierend auf einer Kristallstruktur der kritischen Domänen von PARP-1 in Verbindung mit einem DNA-Strangbruch wurde das Verfahren zur Verbindung der Erkennung von DNA-Schäden mit einer verstärkten Poly-ADP-Ribose-Produktion aufgedeckt. Die vielen Domänen von PARP-1 kollidieren mit beschädigter DNA und erzeugen ein Netzwerk von Wechselwirkungen zwischen Domänen, die destabilisierende Veränderungen in der katalytischen Domäne verursachen, was zu einer erhöhten Poly-ADP-Ribose-Synthese führt. (Quelle: National Library of Medicine)