Eiwitten zijn grote biomoleculen en macromoleculen die een of meer lange ketens van aminozuurresiduen bevatten. Maar wist je dat PARP-1, een soort eiwit, constant ons beschadigde DNA herstelt?
De PARP-1 is een eiwit dat in onze cellen wordt aangetroffen en dat voortdurend beschadigd DNA herstelt. Het kan het DNA in neuronen echter niet repareren terwijl we wakker zijn. Als gevolg hiervan bouwt het zich op totdat we in slaap vallen. Volgens nieuw onderzoek zorgt de accumulatie van PARP-1 ervoor dat we slapen
Wat is het PARP-1-eiwit en waar vindt het grootste deel van zijn activiteit plaats?
PARP-1, ook bekend als NAD+ ADP-ribosyltransferase 1 of poly ADP-ribosesynthase 1, is een enzym dat bij mensen wordt gecodeerd door het PARP1-gen. Het is de meest voorkomende van de PARP-enzymfamilie, goed voor 90% van de NAD+ die door de familie wordt gebruikt.
De PARP-1 wordt gevonden in plaats van histon H1 in actieve genen. Het wordt gevonden in de celkern en kan onmiddellijk metabolisch en chemisch op cellulair niveau detecteren en erop reageren. (Bron: Koninklijke Maatschappij voor Chemie)
Hoe verbetert het PARP-1-eiwit het DNA-herstel in neuronen door slaap te bevorderen?
De kenmerken van slaapaanjagers en de mechanismen waarmee slaap de cellulaire homeostasedruk verlicht, zijn onbekend. De niveaus van DNA-schade in vliegen, zebravissen, muizen en mensen nemen toe tijdens het wakker zijn en nemen af tijdens de slaap. We laten zien dat 6 uur geconsolideerde slaap voldoende is om DNA-schade in het dorsale pallium van de zebravis te verminderen.
Slaap en DNA-herstel werden veroorzaakt door de inductie van DNA-schade door neuronale activiteit en mutagenen. De DNA-schaderespons (DDR)-eiwitten Rad52 en Ku80 namen toe tijdens de slaap en de chromosoomdynamiek verhoogde de Rad52-activiteit.
Na slaaptekort nam de activiteit van de DDR-initiator PARP-1 toe. PARP-1 bevorderde de slaap bij zowel larven van zebravissen als volwassen muizen. De remming ervan verminderde de slaapafhankelijke chromosoomdynamiek en -herstel.
Deze bevindingen tonen aan dat DNA-schade een homeostatische aanjager is van slaap en dat PARP-1-routes deze cellulaire druk kunnen detecteren en slaap- en herstelactiviteit kunnen vergemakkelijken. (Bron: X-MOL)
Hoe detecteert het PARP-1-DNA schade en herstelt cellen?
Door de posttranslationele modificatie poly ADP-ribose te vormen, beïnvloedt PARP-1 gentranscriptie, celdoodsignalering en DNA-reparatie ADP-ribose. PARP-1 wordt snel geassocieerd met DNA-schade tijdens de fysiologische reactie op genotoxische stress, wat resulteert in een krachtige stimulatie van poly-ADP-ribosesynthese over een laag basaal niveau van PARP-1-activiteit.
Het begrijpen van de biologische functie van PARP-1 is afhankelijk van DNA-schade. Toch zijn structurele inzichten in de mechanismen achter deze manier van reguleren ongrijpbaar gebleven, deels vanwege de extreem modulaire architectuur met zes domeinen van PARP-1. PARP-1 gebruikt unieke zinkvingers om DNA-breuken te detecteren door middel van sequentie-onafhankelijke interacties met blootgestelde nucleotidebasen, een typisch kenmerk van beschadigde en afwijkende DNA-structuren, volgens recent structureel onderzoek.
Op basis van een kristalstructuur van de kritische domeinen van PARP-1 in combinatie met een DNA-strengbreuk, is de methode onthuld om DNA-schadedetectie te koppelen aan verhoogde poly-ADP-riboseproductie. De vele domeinen van PARP-1 botsen met beschadigd DNA, waardoor een netwerk van interdomeininteracties ontstaat die destabiliserende veranderingen in het katalytische domein veroorzaken, wat resulteert in verhoogde poly-ADP-ribosesynthese. (Bron: National Library of Medicine)