Le proteine sono grandi biomolecole e macromolecole che comprendono una o più lunghe catene di residui di amminoacidi. Ma sapevi che il PARP-1, un tipo di proteina, ripara costantemente il nostro DNA danneggiato?

Il PARP-1 è una proteina presente nelle nostre cellule che ripara costantemente il DNA danneggiato. Tuttavia, non può riparare il DNA nei neuroni mentre siamo svegli. Di conseguenza, si accumula finché non ci addormentiamo. Secondo nuove ricerche, l'accumulo di PARP-1 ci fa dormire.

Che cos'è la proteina PARP-1 e dove avviene la maggior parte della sua attività?

PARP-1, noto anche come NAD+ ADP‑ribosiltransferasi 1 o sintetasi di poli ADP‑ribosio 1, è un enzima codificato dal gene PARP1 negli esseri umani. È il più abbondante della famiglia di enzimi PARP, rappresentando il 90 % del NAD+ utilizzato dalla famiglia.

Il PARP-1 si trova al posto dell'istone H1 nei geni attivi. È presente nel nucleo cellulare e può rilevare e rispondere immediatamente a stimoli metabolici e chimici a livello cellulare. (Fonte: Royal Society of Chemistry)

In che modo la proteina PARP-1 migliora la riparazione del DNA nei neuroni promuovendo il sonno?

Le caratteristiche dei fattori che inducono il sonno e i meccanismi con cui il sonno allevia la pressione sull'omeostasi cellulare sono sconosciuti. I livelli di danno al DNA in mosche, zebrafish, topi e esseri umani aumentano durante la veglia e diminuiscono durante il sonno. Dimostriamo che 6 ore di sonno consolidato sono sufficienti a ridurre il danno al DNA nel pallio dorsale dello zebrafish.

Il sonno e la riparazione del DNA sono stati attivati dall'induzione di danni al DNA tramite l'attività neuronale e mutageni. Le proteine della risposta al danno del DNA (DDR) Rad52 e Ku80 sono aumentate durante il sonno, e la dinamica cromosomica ha aumentato l'attività di Rad52.

Dopo la privazione del sonno, l'attività dell'iniziatore DDR PARP-1 è aumentata. PARP-1 ha promosso il sonno sia nei larve di zebrafish sia nei topi adulti. La sua inibizione ha ridotto la dinamica cromosomica e la riparazione dipendenti dal sonno.

Questi risultati mostrano che il danno al DNA è un fattore omeostatico che induce il sonno e che le vie del PARP-1 possono rilevare questa pressione cellulare e facilitare l'attività di sonno e riparazione. (Fonte: X-MOL)

Come il PARP-1 rileva i danni al DNA e ripara le cellule?

Formando la modificazione post‑traduzionale poli ADP‑ribosio, il PARP-1 influenza la trascrizione genica, la segnalazione della morte cellulare e la riparazione del DNA tramite ADP‑ribosio. Il PARP-1 si associa rapidamente al danno al DNA durante la risposta fisiologica allo stress genotossico, provocando una forte stimolazione della sintesi di poli ADP‑ribosio rispetto a un basso livello basale di attività del PARP-1. 

Comprendere la funzione biologica di PARP-1 dipende dal danno al DNA. Tuttavia, le intuizioni strutturali sui meccanismi alla base di questo tipo di regolazione sono rimaste sfuggenti, in parte a causa dell'architettura estremamente modulare a sei domini di PARP-1. PARP-1 utilizza uniche dita di zinco per rilevare le rotture del DNA attraverso interazioni indipendenti dalla sequenza con le basi nucleotidiche esposte, un tipico segno distintivo di strutture di DNA danneggiate e anomale, secondo recenti indagini strutturali.

Basandosi su una struttura cristallina dei domini critici di PARP-1 in associazione con una rottura del filamento di DNA, è stato rivelato il meccanismo che collega il rilevamento del danno al DNA a una maggiore produzione di poli ADP‑ribosio. I numerosi domini di PARP-1 interagiscono con il DNA danneggiato, generando una rete di interazioni interdominio che provocano cambiamenti destabilizzanti nel dominio catalitico, con conseguente aumento della sintesi di poli ADP‑ribosio. (Fonte: National Library of Medicine)