Eiwitten zijn grote biomoleculen en macromoleculen die bestaan uit één of meer lange ketens van aminozuurresiduen. Maar wist je dat PARP-1, een type eiwit, constant ons beschadigde DNA repareert?
De PARP-1 is een eiwit dat in onze cellen voorkomt en constant beschadigd DNA repareert. Het kan echter het DNA in neuronen niet repareren terwijl we wakker zijn. Als gevolg hiervan hoopt het zich op tot we in slaap vallen. Volgens nieuw onderzoek veroorzaakt de ophoping van PARP-1 dat we slapen.
Wat is het PARP-1 eiwit, en waar vindt het grootste deel van zijn activiteit plaats?
PARP-1, ook bekend als NAD+ ADP-ribosyltransferase 1 of poly ADP-ribose synthase 1, is een enzym gecodeerd door het PARP1-gen bij mensen. Het is het meest voorkomende enzym van de PARP-familie en is verantwoordelijk voor 90 % van de NAD+ die door de familie wordt gebruikt.
De PARP-1 wordt gevonden in plaats van histon H1 in actieve genen. Het bevindt zich in de celkern en kan onmiddellijk metabolische en chemische veranderingen op cellulair niveau detecteren en erop reageren. (Bron: Royal Society of Chemistry)
Hoe verbetert het PARP-1 eiwit DNA-reparatie in neuronen door slaap te bevorderen?
De kenmerken van slaapdrijvers en de mechanismen waarmee slaap de druk op cellulair homeostase verlicht, zijn onbekend. DNA-schade niveaus bij vliegen, zebravissen, muizen en mensen nemen toe tijdens waakzaamheid en nemen af tijdens slaap. We tonen aan dat 6 uur geconsolideerde slaap voldoende is om DNA-schade in de dorsale pallium van zebravissen te verminderen.
Slaap en DNA-reparatie werden geactiveerd door de inductie van DNA-schade door neuronale activiteit en mutagenen. De DNA-schade respons (DDR) eiwitten Rad52 en Ku80 namen toe tijdens de slaap, en chromosoomdynamiek verhoogde de activiteit van Rad52.
Na slaapdeprivatie nam de activiteit van de DDR-initiator PARP-1 toe. PARP-1 bevorderde slaap bij zowel larvale zebravissen als volwassen muizen. De remming ervan verminderde slaapafhankelijke chromosoomdynamiek en reparatie.
Deze bevindingen tonen aan dat DNA-schade een homeostatische drijfveer van slaap is en dat PARP-1 routes deze cellulair druk kunnen detecteren en slaap- en reparatie-activiteit kunnen faciliteren. (Bron: X-MOL)
Hoe detecteert het PARP-1 DNA schade en repareert het cellen?
Door de post-translationele modificatie poly ADP-ribose te vormen, beïnvloedt PARP-1 genexpressie, signalering van celdood en DNA-reparatie via ADP-ribose. PARP-1 wordt snel geassocieerd met DNA-schade tijdens de fysiologische respons op genotoxische stress, wat leidt tot een krachtige stimulatie van poly ADP-ribose synthese boven een laag basaal niveau van PARP-1 activiteit.
Het begrijpen van de biologische functie van PARP-1 is afhankelijk van DNA‑schade. Desondanks blijven structurele inzichten in de mechanismen achter deze vorm van regulatie moeilijk te verkrijgen, deels vanwege de uiterst modulaire zes‑domein architectuur van PARP-1. PARP-1 gebruikt unieke zinkvingers om DNA‑breuken te detecteren via sequentie‑onafhankelijke interacties met blootgestelde nucleotidebasen, een typisch kenmerk van beschadigde en afwijkende DNA‑structuren, volgens recente structurele onderzoeken.
Op basis van een kristalstructuur van de kritieke domeinen van PARP-1 in combinatie met een DNA‑strengbreuk is de manier waarop DNA‑schadedetectie wordt gekoppeld aan een verhoogde productie van poly‑ADP‑ribose onthuld. De vele domeinen van PARP-1 botsen met beschadigd DNA, waardoor een netwerk van inter‑domein interacties ontstaat die destabiliserende veranderingen in het katalytische domein veroorzaken, wat leidt tot een verhoogde synthese van poly‑ADP‑ribose. (Source: National Library of Medicine)
