Les protéines sont de grandes biomolécules et macromolécules qui comprennent une ou plusieurs longues chaînes de résidus d’acides aminés. Mais saviez‑vous que le PARP‑1, un type de protéine, répare constamment notre ADN endommagé ?

Le PARP‑1 est une protéine présente dans nos cellules qui répare constamment l’ADN endommagé. Cependant, il ne peut pas réparer l’ADN dans les neurones pendant que nous sommes éveillés. En conséquence, il s’accumule jusqu’à ce que nous nous endormions. Selon de nouvelles recherches, l’accumulation de PARP‑1 nous fait dormir.

Quel est la protéine PARP‑1, et où se produit la majeure partie de son activité ?

Le PARP‑1, également appelé NAD+ ADP‑ribosyltransférase 1 ou poly ADP‑ribose synthase 1, est une enzyme codée par le gène PARP1 chez l’homme. C’est l’enzyme la plus abondante de la famille des PARP, représentant 90 % du NAD+ utilisé par la famille.

Le PARP‑1 se trouve à la place de l’histone H1 dans les gènes actifs. Il est présent dans le noyau cellulaire et peut détecter et répondre immédiatement aux changements métaboliques et chimiques au niveau cellulaire. (Source : Royal Society of Chemistry)

Comment la protéine PARP‑1 améliore-t-elle la réparation de l’ADN dans les neurones en favorisant le sommeil ?

Les caractéristiques des facteurs déclenchant le sommeil et les mécanismes par lesquels le sommeil soulage la pression de l’homéostasie cellulaire sont inconnus. Les niveaux de dommages à l’ADN chez les mouches, les poissons‑zèbres, les souris et les humains augmentent pendant l’éveil et diminuent pendant le sommeil. Nous montrons que six heures de sommeil consolidé suffisent à réduire les dommages à l’ADN dans le pallium dorsal du poisson‑zèbre.

Le sommeil et la réparation de l’ADN ont été déclenchés par l’induction de dommages à l’ADN due à l’activité neuronale et aux mutagènes. Les protéines de la réponse aux dommages de l’ADN (DDR) Rad52 et Ku80 ont augmenté pendant le sommeil, et la dynamique chromosomique a accru l’activité de Rad52.

Après une privation de sommeil, l’activité de l’initiateur DDR PARP‑1 a augmenté. Le PARP‑1 a favorisé le sommeil tant chez les larves de poisson‑zèbre que chez les souris adultes. Son inhibition a réduit la dynamique chromosomique dépendante du sommeil et la réparation.

Ces résultats montrent que les dommages à l’ADN sont un facteur homéostatique du sommeil et que les voies du PARP‑1 peuvent détecter cette pression cellulaire et faciliter le sommeil ainsi que l’activité de réparation. (Source : X-MOL)

Comment l’ADN du PARP‑1 détecte-t-il les dommages et répare-t-il les cellules ?

En formant la modification post‑traductionnelle poly ADP‑ribose, le PARP‑1 influence la transcription génique, les signaux de mort cellulaire et la réparation de l’ADN via l’ADP‑ribose. Le PARP‑1 s’associe rapidement aux dommages de l’ADN lors de la réponse physiologique au stress génotoxique, entraînant une stimulation puissante de la synthèse de poly ADP‑ribose par rapport à un faible niveau basal d’activité du PARP‑1. 

Comprendre la fonction biologique de PARP-1 dépend des dommages à l’ADN. Cependant, les connaissances structurelles sur les mécanismes de cette forme de régulation sont restées insaisissables, en partie à cause de l’architecture extrêmement modulaire à six domaines de PARP-1. PARP-1 utilise des doigts de zinc uniques pour détecter les ruptures d’ADN grâce à des interactions indépendantes de la séquence avec les bases nucléotidiques exposées, un signe typique des structures d’ADN endommagées et anormales, selon des investigations structurelles récentes.

Sur la base d’une structure cristalline des domaines critiques de PARP-1 en association avec une rupture de brin d’ADN, le mécanisme reliant la détection des dommages à l’ADN à une production accrue de poly ADP‑ribose a été révélé. Les nombreux domaines de PARP-1 entrent en collision avec l’ADN endommagé, générant un réseau d’interactions interdomaines qui provoquent des changements déstabilisants dans le domaine catalytique, entraînant une synthèse accrue de poly ADP‑ribose. (Source : National Library of Medicine)