Proteínas são grandes biomoléculas e macromoléculas que compreendem uma ou mais longas cadeias de resíduos de aminoácidos. Mas você sabia que a PARP-1, um tipo de proteína, repara constantemente nosso DNA danificado?

A PARP-1 é uma proteína encontrada em nossas células que repara constantemente o DNA danificado. No entanto, ela não pode reparar o DNA nos neurônios enquanto estamos acordados. Como resultado, ela se acumula até que adormecemos. De acordo com novas pesquisas, o acúmulo de PARP-1 nos faz dormir.

O que é a proteína PARP-1 e onde ocorre a maior parte de sua atividade?

PARP-1, também conhecida como NAD+ ADP-ribosiltransferase 1 ou poliribose ADP sintase 1, é uma enzima codificada pelo gene PARP1 em humanos. É a mais abundante da família de enzimas PARP, representando 90% do NAD+ utilizado pela família. 

A PARP-1 é encontrada no lugar da histona H1 em genes ativos. Ela está presente no núcleo da célula e pode detectar e responder a alterações metabólicas e químicas a nível celular imediatamente. (Fonte: Royal Society of Chemistry)

Como a proteína PARP-1 melhora a reparação do DNA em neurônios promovendo o sono?

As características dos impulsionadores do sono e os mecanismos pelos quais o sono alivia a pressão da homeostase celular são desconhecidos. Os níveis de dano ao DNA em moscas, zebrafish, camundongos e humanos aumentam durante a vigília e diminuem durante o sono. Demonstramos que 6 horas de sono consolidado são suficientes para reduzir o dano ao DNA no pallium dorsal do zebrafish.

O sono e a reparação do DNA foram desencadeados pela indução de dano ao DNA por atividade neuronal e mutagênicos. As proteínas de resposta ao dano ao DNA (DDR) Rad52 e Ku80 aumentaram durante o sono, e a dinâmica cromossômica aumentou a atividade da Rad52.

Após a privação de sono, a atividade do iniciador DDR PARP-1 aumentou. A PARP-1 promoveu o sono tanto em larvas de zebrafish quanto em camundongos adultos. Sua inibição reduziu a dinâmica cromossômica dependente do sono e a reparação.

Essas descobertas mostram que o dano ao DNA é um impulsionador homeostático do sono e que as vias da PARP-1 podem detectar essa pressão celular e facilitar o sono e a atividade de reparação. (Fonte: X-MOL)

Como o DNA da PARP-1 detecta danos e repara as células?

Ao formar a modificação pós-traducional poliribose ADP, a PARP-1 afeta a transcrição gênica, a sinalização de morte celular e a reparação do DNA por ADP-ribose. A PARP-1 associa-se rapidamente ao dano ao DNA durante a resposta fisiológica ao estresse genotóxico, resultando em uma forte estimulação da síntese de poliribose ADP sobre um nível basal baixo de atividade da PARP-1. 

Entender a função biológica da PARP-1 depende do dano ao DNA. Ainda assim, percepções estruturais sobre os mecanismos por trás desse modo de regulação têm permanecido elusivas, em parte devido à arquitetura extremamente modular de seis domínios da PARP-1. A PARP-1 utiliza dedos de zinco únicos para detectar quebras de DNA por meio de interações independentes de sequência com bases nucleotídicas expostas, uma marca típica de estruturas de DNA danificadas e aberrantes, segundo investigações estruturais recentes.

Com base em uma estrutura cristalina dos domínios críticos da PARP-1 em associação com uma quebra de fita de DNA, o método de conectar a detecção de danos ao DNA à produção aumentada de poli ADP‑ribose foi revelado. Os numerosos domínios da PARP-1 colidem com o DNA danificado, gerando uma rede de interações interdomínio que provocam alterações desestabilizadoras no domínio catalítico, resultando em síntese aumentada de poli ADP‑ribose. (Fonte: Biblioteca Nacional de Medicina)