Белки — это крупные биомолекулы и макромолекулы, состоящие из одной или более длинных цепей аминокислотных остатков. Но знаете ли вы, что PARP-1, тип белка, постоянно ремонтирует нашу повреждённую ДНК?
PARP-1 — это белок, найденный в наших клетках, который постоянно ремонтирует повреждённую ДНК. Однако он не может ремонтировать ДНК в нейронах, пока мы бодрствуем. В результате он накапливается, пока мы не засыпаем. Согласно новым исследованиям, накопление PARP-1 заставляет нас спать
Что такое белок PARP-1 и где происходит большинство его активности?
PARP-1, также известный как NAD+ ADP-рибозилтрансфераза 1 или полиаДП-рибоза синтаза 1, является ферментом, кодируемым геном PARP1 у человека. Он является самым обильным ферментом семейства PARP, составляя 90 % NAD+, используемого этим семейством.
PARP-1 заменяет гистон H1 в активных генах. Он находится в ядре клетки и может мгновенно обнаруживать и реагировать на метаболические и химические изменения на клеточном уровне. (Source: Royal Society of Chemistry)
Как белок PARP-1 улучшает ремонт ДНК в нейронах, способствуя сну?
Характеристики драйверов сна и механизмы, с помощью которых сон облегчает давление гомеостаза клетки, неизвестны. Уровни повреждения ДНК у мух, зебрафишей, мышей и людей повышаются во время бодрствования и снижаются во время сна. Мы показали, что 6 часов непрерывного сна достаточно, чтобы уменьшить повреждение ДНК в дорсальном паллиуме зебрафишей.
Сон и ремонт ДНК были вызваны индуцированием повреждения ДНК нейрональной активностью и мутагенами. Протеины ответа на повреждение ДНК (DDR) Rad52 и Ku80 увеличивались во время сна, а динамика хромосом усиливала активность Rad52.
После лишения сна активность инициатора DDR PARP-1 увеличилась. PARP-1 способствовал сну как у личинок зебрафишей, так и у взрослых мышей. Его ингибирование снижало сон-зависимую динамику хромосом и ремонт.
Эти результаты показывают, что повреждение ДНК является гомеостатическим драйвером сна и что пути PARP-1 могут обнаруживать это клеточное давление и способствовать активности сна и ремонта. (Source: X-MOL)
Как PARP-1 обнаруживает повреждения ДНК и ремонтирует клетки?
Формируя посттрансляционную модификацию полиаДП-рибозой, PARP-1 влияет на транскрипцию генов, сигналы клеточной смерти и ремонт ДНК с помощью ADP-рибозы. PARP-1 быстро связывается с повреждённой ДНК в ходе физиологического ответа на генотоксический стресс, что приводит к мощной стимуляции синтеза полиаДП-рибозы при низком базальном уровне активности PARP-1.
Понимание биологической функции PARP-1’ зависит от повреждения ДНК. Тем не менее, структурные сведения о механизмах этой регуляции остаются недоступными, отчасти из‑за чрезвычайно модульной шестидоменной архитектуры PARP-1’. Согласно недавним структурным исследованиям, PARP-1 использует уникальные цинковые пальцы для обнаружения разрывов ДНК посредством независимых от последовательности взаимодействий с обнажёнными нуклеотидными основаниями — типичным признаком повреждённой и аномальной структуры ДНК.
На основе кристаллической структуры критических доменов PARP-1 в комплексе с разрывом ДНК был раскрыт механизм связывания обнаружения повреждения ДНК с повышенным синтезом полиа‑АДП‑рибозы. Многие домены PARP-1’ взаимодействуют с повреждённой ДНК, образуя сеть междоменных взаимодействий, вызывающих дестабилизирующие изменения в каталитическом домене, что приводит к увеличенному синтезу полиа‑АДП‑рибозы. (Источник: Национальная медицинская библиотека)
